前作（バイオハザード４）からの主な変更点
Co-opシステムの採用
「５」では、ほぼ全編「シェバ」という女性キャラとの協力プレイになります。
１人でプレイする場合、このシェバは通常コンピューターが自動で操作します。（クリア後はシェバを操作することも可能）
なお、Co-opとは「CO-OPERATIVE」の略だそうです。
二人同時プレイが可能
オフライン時の一人プレイでは、シェバはコンピューターにより自動で動きますが、 ネットを利用したオンラインプレイでは、二人で協力してプレイすることが可能となります。 また、画面を二分割することによるオフライン二人同時プレイも可能です。
メニュー画面での時間経過
「４」からの変更点というよりも、過去のバイオハザードシリーズ全般との変更点だと思います。
今までは、武器の装備を変更したり回復アイテムを使用したりする際は、メニュー画面が開かれ、この間敵キャラ等の動きが止まっていました。
これに対し「５」ではアイテム欄を開いても時間が止まらず、アイテム欄は通常のプレイ画面に重なるように表示されます。
この間も敵は攻撃してくるので、よりアクション性が高まったと言えます。
なお、スタートボタンを押せば時間進行を止めることが可能です。
武器の装備変更
上記のメニュー画面の変更にも関連するのですが、装備武器の変更方法も変わっています。
「５」では十字キーを押すだけで、対応する武器に素早く装備変更できます。
（武器のみでなくハーブ等を使用する場合も同様。）
これは個人的に過去のシリーズから要望していたものなので、非常に歓迎しています。
アイテム欄
「４」のアイテム欄は「アタッシュケース」に収納する形式のアイテム欄でした。
これに対し、「５」のアイテム欄は９つのマス目にアイテムを収納する形式となっています。（９種類のアイテムを持てる）
なお、持ちきれないアイテムは「ストック」として保有でき、所持アイテムとの入れ替えなどはChapter開始前の画面で行うことができます。
アイテムを拾う動作
「４」ではアイテムを拾う際に、一瞬画面が切り替わり時間がストップするため、アイテムを拾う時間は実質的にゼロでした。 これに対し「５」ではアイテムを拾う際も画面が切り替わらず「拾う」というアクションを実行します。 敵が周囲にいる際は、アイテムを拾うのにも注意を払う必要があるかもしれません。
オートセーブ
前作まではタイプライターのある場所でセーブしていましたが、「５」ではチェックポイントを通過するだけで自動的にセーブされます。
ショップの場所
前作は武器商人に話しかけると店を利用することができましたが、 「５」では武器商人は登場せず、Chapter開始時やコンティニュー時にショップを利用することになります。
チャプターセレクト
「５」では一度クリアしたChapterなら、そのChapterからゲームを開始することが可能です。 このとき、持ち物を持ち越したり難易度などを変更できたりもします。
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